Kimi zaman hiçbir çevresel etki olmadan, dışsal stres unsurları bulunmadan da depresyona giren insanların olduğunu biliyoruz. Gerçekte kimi depresyon türlerinin kalıtsal ya da yapısal olduğu düşünülür. En azından biyolojik olarak depresyona yatkınlığın anne babadan çocuklara geçebileceği tahmin edilmektedir. Eğer anne babanın her ikisi de depresyon geçirmişse bunların çocuklarının depresyon geçirme olasılıklarının % 50’den fazla olabileceği söylenmektedir. Bu tür savlarda genellikle başvurulan tek yumurta ikizleri, burada da en büyük kanıt olarak kullanılır. Yapılan çalışmalar tek yumurta ikizlerinden birinin depresyon geçirmesi durumunda diğerinin de geçirme olasılığının % 50 olduğunu, çift yumurta ikizleri ve kardeşlerdeyse bu oranın % 25 olduğunu gösterir.
Elbette depresyonun yalnızca genetik bir rahatsızlık olabileceğini bilmek yeterli değil; bunun sorumlusu olan gen konusunda henüz elimizde kesin bir bilgi yok. Kimi araştırmacılar, Ob adı verilen bir genden kuşkulanmaktadırlar. Kimi insanlarda, normalden 10 DNA harfi kadar eksik Ob geni bulunur ve bunun depresyonla ilişkili olduğu öne sürülür. Bir başka şüpheli gen için, yine genin uzunluğuyla depresyon arasında bağlantı kurulur. Bu genin kısa türüne sahip olanlar, sinir hücreleri arasında sinyal ileten serotonin adlı bir kimyasalı, diğer insanlardan daha az üretirler ve utangaç-kaygılı bir kişilik yapısına sahip olma olasılıkları yüksektir. Ancak yine de bu bulgulardan kesin bir sonuç çıkarmak mümkün değildir. Gerçi genler üzerinde yapılan çalışmaların hızı ve kat ettiği yol düşünülünce, depresyona yatkınlığı sağlayan genin ortaya çıkarılması pek de uzak bir olasılık gibi görünmemektedir.
Kendine güveni az olan, kendisine ve dünyaya karşı kötümser bir bakış açısına sahip, aşırı stresten bunalmış insanların depresyona yatkın olduğu söylenir. Ancak bunun, psikolojik bir yatkınlık mı olduğu, yoksa hastalığın erken evrelerini mi yansıttığı bilinmez.
Yakın bir geçmişte bilim adamları, vücuttaki fiziksel değişimlere düşünsel (mental) değişimlerin eşlik edebildiğini gösterdiler. Felç, kalp krizi, kanser, Parkinson hastalığı ya da hormonal bozukluklar da depresif hastalıklara neden olabiliyor.